福州大学考研(福州大学考研专业目录及考试科目)
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苯并噁噻嗪二氧化物是临床上广泛使用的二氮嗪生物等排体，具有有趣的生物活性。然而，对于此类化合物的高效合成方法，目前却较少有文献报道。近日，福州大学叶克印课题组开发了一种N-酰基磺酰胺的电化学迁移环化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同时，厦门大学朱军课题组还对这种新型电化学迁移环化进行了相关的理论计算。文章链接DOI：10.1002/anie.202206058
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
二氮嗪具有多种有趣的生物活性，如降低血压、纠正低血糖和减轻心脏缺血等，因此已在临床上广泛使用。作为一种生物等排体，苯并噁噻嗪二氧化物是另一个值得深入研究的潜在降血糖和杀菌剂类化合物（Scheme 1A）。然而，仅有少数成功合成苯并噁噻嗪二氧化物的例子，且存在反应过程繁琐、底物范围窄、反应收率低等弊端（Scheme 1B）。通过逆合成分析发现，N-酰基磺酰胺是苯并噁噻嗪二氧化物的理想底物，由于其可有效的进行脱氢环化的过程。然而，N-酰基磺酰胺易通过阴离子Smiles ipso rearrangement生成SO2、PhCN和酚盐（Scheme 1C）。事实上，熵有利的脱硫过程，并通常与阴离子和自由基Smiles重排有关。此外，电合成可能避免N-酰基磺酰胺的降解，同时获得所需的苯并噁噻嗪二氧化物。在此，福州大学叶克印课题组开发了一种N-酰基磺酰胺的电化学迁移环化策略，从而合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物（Scheme 1D）。
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首先，作者以N-酰基磺酰胺1作为模型底物，进行了相关电化学环化反应条件的筛选（Table 1）。当使用碳阳极和Pt阴极，nBu4NOAc作为电解质，CCE=15 mA，HOAc作为添加剂，在DCE/HFIP（7:3）的混合溶剂中室温反应，能以72%的收率获得产物2。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物中的Ar1对/邻位含有各种不同电性基团时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-13，收率为32-76%。当底物中的Ar1间位含有甲基时，迁移环化发生在空间位阻较小的位点，具有中等的区域选择性（14，rr为5:1）。同时，当底物中的Ar1改为杂环取代时，均与体系兼容，获得相应的产物16-19，收率为22-54%。其次，当底物中的Ar2不同位含有各种不同电性基团时，均可顺利反应，获得相应的产物20-43，收率为31-87%。值得注意的是，该反应具有良好的官能团耐受性，如氰基、酯基、硼酸酯基等，均与体系兼容。同时，克级规模实验，同样能够获得68%收率的产物23。此外，该策略还可以用于药物衍生物的后期修饰，如丙磺舒（43）。生物活性研究表明，苯并噁噻嗪二氧化物具有良好的抗肿瘤活性，并且在抑制几种肿瘤（HeLa、T-24 和 MGC-803）方面比人类正常细胞系Wi-38更具选择性。
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同时，作者发现，当以萘衍生物44作为底物时，在标准条件下，可获得迁移环化产物45以及去芳化螺环产物46-48（Scheme 3）。其中，亲核加成发生在萘的C2-(46) 或C4- (47和48)-位。
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此外，当以噻吩衍生物49作为底物时，反应通过去芳化螺环化反应，获得螺环化合物50，且远端C5-位含有乙酸酯基团（Scheme 4）。随后，通过Sc(OTf)3介导的芳香迁移，可以30%收率得到噻吩并噁噻嗪二氧化物51。X-射线晶体学分析表明，砜单元从噻吩的C2-位迁移到C3-位。
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为了进一步阐明反应的机理，作者进行了CV实验研究（Figure 1）。研究表明，N-Ts-苯甲酰胺（1）的氧化电位远高于nBu4NOAc。然而，在N-Ts-苯甲酰胺溶液中加入等摩尔比的nBu4NOAc，导致其氧化电流降低，同时出现了一个新的氧化峰（Figure 1A）。其次，nBu4NOAc浓度从2 mM 逐渐增加到8 mM，新的氧化峰同时增加，且N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰降低。当nBu4NOAc浓度达到8 mM时，不再出现明显的N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰（Figure 1B）。核磁共振研究表明，1中的N-H基团和乙酸根阴离子之间存在分子间氢键。
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基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，反应通过1经PCET（proton-coupled electron transfer，质子耦合电子转移）生成氮自由基（A）开始，通过三种可能的反应途径。根据DFT计算表明，氮自由基（A）可通过简单的自由基螺环化，生成螺环环己二烯自由基（B）。在path a中，涉及自由基型砜迁移（B到C）和随后碱促进的均裂芳香取代反应（D）。在path b中，自由基（B）可能经单电子氧化生成相应的碳正离子（E）。随后，经阳离子砜迁移（E到F）以及碱促进的去质子化后，从而获得迁移环化产物（2）。值得注意的是，通过相关的计算表明，自由基型和阳离子砜的迁移均为可能的途径，从而获得最终的苯并噁噻嗪二氧化物。此外，在path c中，主要涉及通过Friedel-Crafts邻位环化的过程，但该过程的可能性不大。
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总结：福州大学叶克印课题组开发了一种N-酰基磺酰胺的电化学迁移环化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同时，厦门大学朱军课题组还对这种新型电化学迁移环化进行了相关的理论计算。此外，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性高、反应条件温和等特点。这些发现突出了电化学在探索新反应性方面的独特特征，并将激发更多的电化学介导的新化学转化的发现。
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