福州大学考研(福州大学考研专业目录及考试科目)
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【全文速览】
胆固醇是真核细胞膜结构的重要成分，但通常不存在于细菌细胞膜中，细菌利用这种差异化，进化出了胆固醇依赖型溶细胞素(Cholesterol-DependentCytolysin, CDC)。CDC是一类细菌蛋白毒素家族，仅在胆固醇存在时才会在膜上组装形成孔洞结构。通过胆固醇来上调离子跨膜传输活性的例子，尽管在自然界中存在众多，但在人工跨膜传输领域尚未被开发。在这项研究中，研究团队报道了首个具有跨膜传输活性的胆固醇促进稳定型人工纳米孔，并且发现当胆固醇水平相对于膜中存在的脂质分子的摩尔比例从0增加到50 mol%时，其跨膜传输活性逐渐增强。进一步研究发现纳米孔的孔径大小与跨膜传输活性还可通过侧链的长短来进行系统调节，其中侧链为甲基的纳米孔（Ch-C1）具有最大的孔径（~ 1.6 nm）和最高的跨膜传输活性。更为重要的是，Ch-C1对人肝癌细胞表现出较强的抗癌活性，IC50仅为3.8 μM，令人惊喜的是Ch-C1还表现出出色的选择性，对正常肝、肾细胞的选择性指数高达12.5与130。
【研究背景】
胆固醇是真核细胞膜结构的重要成分，但通常不存在于细菌细胞膜中，细菌利用这种差异化，进化出了胆固醇依赖型溶细胞素(Cholesterol-Dependent Cytolysin, CDC)。CDC是一类细菌蛋白毒素家族，仅在胆固醇存在时才会在膜上组装形成孔洞结构，从而特异性靶向和伤害真核细胞，巧妙地避免了毒素对细菌自身造成的损伤。除此之外，一部分通道蛋白也表现出类似的活性受胆固醇上调的性质，包括：烟碱型乙酰胆碱受体、上皮钠离子通道、瞬时受体电位通道和阿尔茨海默β-淀粉样肽等。通过胆固醇来上调离子跨膜传输活性的例子，尽管在自然界中存在众多，但在人工跨膜传输领域尚未被开发。
【图文导读】
图1. 人工纳米孔的分子设计及在胆固醇协助下的自组装
受两性霉素B (AmB) 可在麦角甾醇协助下形成“桶-板”跨膜通道的启发，研究团队基于胆酸衍生物设计合成了一系列刚性的线性跨膜分子（图1），并证实该线性分子能够在胆固醇存在时组装成类似桶状结构的纳米孔。跨膜传输活性测试证明这类孔道的跨膜传输能力受膜上胆固醇含量的显著调节，并在胆固醇为磷脂分子含量50%时效果最优（图2）。
- 图2. 人工纳米孔的跨膜传输活性研究
研究团队进一步通过平面脂双层膜片钳实验以及分子动力学模拟确定了纳米孔的孔径大小，并发现纳米孔孔径随着中心侧链延长而递减。
图3. 人工纳米孔的单通道电导分析及分子动力学模拟
由于细胞膜内外生理平衡的破坏容易导致细胞死亡，该工作还进一步探究了该类人工纳米孔的抗癌活性：细胞增殖实验发现该类分子对肝癌细胞HepG2具有较好抑制作用，其中Ch-C1的活性最佳，IC50值仅为3.8 μM。令人惊喜的是Ch-C1还表现出出色的选择性，对正常肝、肾细胞的选择性指数高达12.5与130。受Ch-C1突出的抗肝癌活性的鼓舞，团队初步探索了其抗肿瘤机制，发现Ch-C1可以通过破坏细胞膜的通透性，从而激活Caspase-9信号通路，诱导肝癌细胞凋亡。这一重要发现为开发新型抗癌药物提供了一个全新的思路。
该项研究得到了国家自然科学基金（2200122），深圳市科技创新委员会（JCYJ20210324123411030、2021Szuvp067）和厦门大学校长基金（20720210101）的资助。该研究还得到了厦门大学药学院吴振教授、吴彩胜副教授和吴云龙教授团队的大力支持。
【通讯作者简介】
曾华强教授：长期以来专注发展人工跨膜转运体以将通道蛋白复杂结构简单化、单一功能多样化、稳定化，并研究人工跨膜输运体在海水淡化，抗癌新药和第三代基因测序技术开发等中的应用。目前，以唯一/主要通讯作者在多个国内外权威期刊上发表论文70余篇，其中包括：1篇Nat. Nanotechnol.，11篇J. Am.Chem. Soc.，8篇Angew. Chem. Int. Ed.，1篇Nat.Commun.，1篇CCS Chemistry，2篇Acc.Chem. Res.。
曾华强课题组诚招教授、副教授、助理教授、博士后、博士及硕士研究生，如有意向，欢迎来信垂询（E-mail: hqzeng@fzu.edu.cn）。
任长亮教授：主要致力于仿生人工离子通道的开发，及其作为潜在小分子药物在抗肿瘤和治疗因通道疾病引发的相关疾病的应用研究。目前，已开发出具有高选择性和高跨膜传输活性的人工通道，并用其在高选择性抗癌和抗肝纤维化方面取得了显著的成效。目前，以第一/通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun.等多个权威期刊上发表论文30篇，入选国家高层次青年人才，福建省“闽江学者”特聘教授等人才计划。
任长亮教授题组诚招助理教授，博士后，博士及硕士研究生，如有意向，欢迎来信垂询（E-mail: changliang.ren@xmu.edu.cn）。
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