南京师范大学考研(南京师范大学考研专业目录)
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炔丙醇酯具有丰富的反应活性，存在着多样性的转化潜力。一直以来，如何实现炔丙醇酯的区域选择性转化是化学家们关注的热点。
然而，炔丙醇酯丰富的反应活性也为如何精确实现选择性转化带来了巨大的挑战。前人通过过渡金属催化（氧化加成-还原消除途径）已经很好地实现了炔丙醇酯的选择性联烯基化（allenylation）和炔丙基化反应（propargylation）；但是，对于实现选择性的烯基化（alkenylation）或共轭二烯化反应（dienylation）至今未有成熟的解决方案，存在着诸多的化学、区域和立体选择性等科学问题（图1a）。与此同时，通过亲电金属催化（π-Lewis酸活化途径）炔丙醇酯分子内重排方式生成共轭二烯的反应也取得了一定的进展。但是，复杂的催化剂结构、有限的底物适用范围和较差的官能团兼容性极大地限制了该催化方法的应用范围。另外，该方法所实现的共轭二烯化反应更加依赖于特殊结构的底物控制（图1b）。
因此，开发一种具有普遍适用性的炔丙醇酯的选择性烯基和共轭二烯基化反应策略具有重要意义。
图1（来源：Angewandte Chemie）
近日，南京师范大学陈良安教授课题组开发了一种催化模式可控、具有可预测性的区域发散式合成策略。根据所用配体结构的不同，可以调控钯催化剂的催化行为，表现为两种经典的催化模式：亲电金属催化和经氧化加成-还原消除途径催化模式。该方法以具有挑战性的多取代炔丙醇酯为研究对象，通过精确调控配体和金属催化剂的组合，成功实现了多取代1,3-共轭二烯基和烯丙基化合物的区域发散式合成（图2）。相关研究成果以“Palladium-Catalyzed Regiodivergent Synthesis of 1,3-Dienyl and Allyl Esters from Propargyl Esters”为题发表在Angewandte Chemie（DOI: 10.1002/anie.202203835）上。
图2（来源：Angewandte Chemie）
作者以炔丙醇酯1为模板底物，进行了相关炔丙醇酯选择性转化反应条件筛选（图3），先后得到了炔丙醇酯选择性烯基化和共轭二烯化的最优条件。
图3（来源：Angewandte Chemie）
在获得上述最佳反应条件的后，作者首先考察了2-酰氧基1,3-二烯的选择性合成（图4）。反应结果表明，一系列不同类型的官能团都可以很好的兼容，获得相应的产物7-27，收率为30-91%。此外，烷基类型的炔丙醇酯也可以实现选择性二烯化（产物28-31）。值得注意的是，该反应具有良好的区域、立体选择性。
图4（来源：Angewandte Chemie）
紧接着，作者对炔丙醇酯选择性烯基化策略进行了考察（图5）。一些常见的官能团都能够很好的兼容，并且具有良好的区域、立体选择性（产物32-54）。
图5（来源：Angewandte Chemie）
最后，作者分别考察了炔丙醇酯的1-酰氧基1,3-二烯化（图6）和3-酰氧基1,3-二烯化（图7）合成策略。均能以适中至优良的收率得到高立体、区域选择性的共轭二烯化合物（产物55-102）。
图6（来源：Angewandte Chemie）
图7（来源：Angewandte Chemie）
通过一系列的底物拓展，充分展现了这种区域选择性合成策略所具有的普遍适用性。在合成用途方面，该方案的一个显著特点是可以实现从同一炔丙醇酯出发，经过催化剂的调控，快速实现多个生物活性分子和药物分子的结构多样化修饰（图8），对于实现“多样性导向合成”提供了新策略和新方法。
图8（来源：Angewandte Chemie）
随后，作者对于机理进行了系统性的研究，提出了两类可能的催化循环机制（图9和11）。
2-酰氧基1,3-二烯化vs烯基化（图9）：炔丙醇酯1与钯(0)氧化加成，依次得到η1-σ-丙炔基钯中间体（I）、η1-σ-联烯基钯中间体（II）和η3-π-丙炔基钯中间体（III）这几种可能存在的且相互转化的中间体。紧接着，亲核性的新戊酸根阴离子会攻击阳离子型η3-π-丙炔基钯配合物（III）的中心碳（碳2）生成环丁烯钯中间体IV。中间体IV在碳3处与体系中的水或HOPiv发生质子化反应，形成π-烯丙基钯配合物V（L1为配体）；然后，经过弱碱（新戊酸阴离子）促进β-H在碳4的消除，从而产生共轭二烯化产物2、HOPiv以及Pd(0)(图9，path a)。
图9（来源：Angewandte Chemie）
对于π-烯丙基钯配合物V（L3为配体）而言，烯丙基化反应可以先在亲核性的新戊酸根阴离子的进攻下发生烯丙基取代，然后还原消除生成烯丙基产物3，并再生出具有催化活性的钯(0)物种（图9，path b）。在此推论中，我们认为高度的区域选择转化完全归因于具有螯合性质的膦配体的使用。单齿亚磷酰胺配体（L1）有利于二烯化合物2的区域选择性形成（图10左），可能是由于在形成π-烯丙基钯配合物V（L1为配体）时，钯催化剂上存在的空位点有利于β-氢的消除。而双齿膦配体（L3）由于其球状结构限制，不利于发生β-氢消除，有利于烯丙基取代从而生成烯丙基产物3（图10右）。
图10（来源：Angewandte Chemie）
1-酰氧基1,3-二烯化vs3-酰氧基1,3-二烯化（图11）：首先，作者认为空间体积大的配体（L5）的使用对反应的区域选择性至关重要。富电子配体L5的使用将极大的增强钯催化剂的亲电性，从而提升对炔烃和联烯的活化能力，历经path c的催化循环形成1-氧酰基-1,3-二烯4：炔丙醇酯1先与钯(0)进行氧化加成得到具有催化活性的钯(II)，然后选择性经历炔丙醇酯-联烯异构化原位生成联烯基新戊酸酯116。随后，在π-Lewis酸钯(II)的配位作用下116进一步转化为具有高度反应活性的1-酰氧基-2-钯阳离子117。最后，中间体117在碳4处脱质子化得到中间体118，然后118发生原位脱钯反应，生成1-酰氧基1,3-二烯4，并释放出活性钯(II)催化剂。当ZnCl2作为共催化剂参与反应时，将会历经一种Zn-Pd接力催化模式的path d催化循环形成3-酰氧基-1,3-二烯5：炔丙醇酯1在Zn作用下，发生[3,3]-重排过程生成联烯基新戊酸酯6；然后，π-Lewis酸Pd(acac)2催化剂活化联烯6，生成活性较高的阳离子中间体119；紧接着，中间体119在碳4位置脱除质子产生中间体120；最终120经过脱钯质子化实现了活性钯(II)催化剂的再生，并完成催化循环得到目标产物5。
图11（来源：Angewandte Chemie）
作者认为在这两种催化循环中，中间体的空间效应是得到具有挑战性的高立体化学水平的目标化合物的主要原因。推测中间体117和119中烯基钯的几何构型为(Z)构型，此构型下新戊酸根与烷基链碳4之间的空间位阻较小。因此，在体积较大的配体L5存在下，2-钯烯丙基阳离子发生立体定向去质子化。此外，由于空间位阻的原因，产生了热力学上有利的中间体118和120，从而在脱钯质子化之后生成了具有高度立体选择性的1,3-二烯。
总结：
南京师范大学陈良安课题组报道了催化剂控制的炔丙醇酯选择性可控烯基化和共轭二烯化的合成策略。作者对该反应的机制进行了深入的研究，提出了亲电金属催化和经氧化加成-还原消除途径的两种催化循环模式。其中，炔丙醇酯优异的区域、立体选择性主要归因于不同结构配体的控制。该工作不仅丰富了炔丙醇衍生物的应用范围，同时也为实现其选择性可控转化提供了一种新策略。
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